Luego de graduarse en 1964, comenzó a trabajar como estilista en el área de publicidad en una empresa de productos químicos en los 60´s. 

Posteriormente, de 1964 a 1966 trabajó para un diseñador japonés, Asahi Kasei. A partir de entonces empezó a interesarse por el mundo de la moda, pues paralelamente comenzó a confeccionar su propia ropa y venderla para obtener una fuente extra de ingresos.

En 1969 funda su empresa Comme des Garçons, dedicado exclusivamente a la moda femenina. En 1975 abre su primera boutique en Tokio y en 1978 expande su línea con ropa masculina. Al llegar la década de 1980 muestra sus vestidos en las pasarelas de París y en 1982 abre una boutique en dicha ciudad.

Comme des Garçons se caracteriza por su estilo descontracturado, muy cercano a la antimoda. Kawakubo ha criticado el concepto de glamour impuesto por la sociedad occidental y ha puesto en tela de juicio los esquemas tradicionales de la forma del cuerpo.

Ha utilizado sus colecciones para destruir los códigos sexistas a través del uso del color, las formas y los zapatos planos.

Durante los primeros 15 años de su carrera su principal color era el negro. Exploró cada aspecto sobre las diferentes formas de utilizar el negro.

A finales de los 80, sus prendas comenzaron a tomar color. Aparecieron el blanco y otros colores brillantes. 
En los 90 incursionó en las transparencias, prendas más ligeras y más juveniles. La asimetría es también uno de los favoritos de esta diseñadora.

Junto con Issey Miyake y Yohji Yamamoto ejercieron una corriente en la moda internacional durante la década de 1980, mostrando un estilo que desafiaba el glamoroso estilo occidental, siendo austero y deconstructivo con un sentimiento de antimoda. También quiso pretender romper el sexismo en la moda usando un código propio de colores.

Su estilo ha inspirado a otros diseñadores como los belgas Martin Margiela y Ann Demeulemeester y al austríaco Helmut Lang. Uno de sus discípulos, Junya Watanabe, fundó su propia marca de ropa en la década de 1990.

El trabajo de Rei Kawakubo representa un proceso continuo de renovación y contestación al mundo de la moda desde la moda misma. Es innegable que su formación en Filosofía le ha hecho ir más allá de la confección para implantar toda una visión del vestir, revestida de una nueva sensibilidad estética, menos frívola y mucho más innovadora. Sus diseños arquitectónicos, esculturales y únicos invitan a salir de la masa y ser diferentes. Claramente, éstos no son fáciles de llevar.

Pero, como afirma la misma diseñadora, si bien éstos “implican un esfuerzo para llevarlos”;  si se lo consigue, quien los lleva “obtendrá una recompensa al final: sentirse más fuertes y libres”.

Además de la moda, Kawakubo se interesa por otras áreas como diseño gráfico, diseño industrial, diseño de muebles e incluso arquitectura.