Comenzó a interesarse por el mundo de la moda y el diseño y la confección a la temprana edad de catorce años, cuando comenzó a vender ropa en Cedarhurst, Central Avenue en Nueva York.

Se graduó en la Hewlett High School en 1966 y luego estudió en Parsons School of Design de Nueva York y muy pronto la diseñadora Anne Klein la contrató para que trabajara con ella, a cuyo lado permaneció hasta 1971.

En 1974 Anne Klein murió y Karan fue llamada a ser su sucesora hasta que, animada por su segundo marido, Stephen Weis, fallecido en 2001, decidió crear su propia marca, Donna Karan New York.  

Cuando los dueños japoneses de Anne Klein apoyaron a Karan financieramente para empezar su propio negocio con tres millones de dólares en 1984, Weiss dejó de trabajar como escultor para ayudar a Donna Karan con su nueva compañía que debutaba en 1991.

Él fue toda una inspiración, no solo para la colección masculina. Él se hizo vicepresidente y después estuvo principalmente a cargo de los cosméticos de la compañía.

Su primera colección fue lanzada en 1985 y alcanzó el éxito rápidamente con su estilo funcional y cómodo al tiempo que muy sexy.

En 1988, Karan, apodada La Reina de la Séptima Avenida, con el tiempo amplió la línea de sus mujeres "Donna Karan New York ´por uno más barato para las mujeres jóvenes, llamado DKNY.

Altamente apasionada con su trabajo, declaró en una oportunidad: “…Para mi diseñar es expresar quien soy, esposa , madre, ,artista y mujer de negocios, todos lo diferentes papeles que las mujeres de todo el mundo intentamos armonizar. Pero ante todo soy un a mujer, con sus complicaciones sentimientos y emociones…”.

Donna Karan ha realizado desde simples y básicos vestidos hasta los mas glamorosos vestidos de edición limitada, pintados a mano. 

Según su concepción del diseño: “…todo empieza y termina en el cuerpo, su expresión sensual, la libertad de movimientos y la seguridad contenida…”  

Donna Karan fue creando poco a poco un enorme imperio en que tienen cabida sus líneas de ropa femenina, masculina, infantil, cosmética, etc.  

En el año 2001 Karan vendió su marca al grupo LVMH, pero continúa al frente de sus diseños.

Karan, inspirada en “el artista que todos llevamos dentro” crea colecciones que sorprenden, tanto por su sencillez como por su comodidad, funcionalidad y belleza.