Gernreich entró en el mundo de la moda a través del diseño de telas, trabajando luego en estrecha colaboración con la modelo Peggy Moffitt y el fotógrafo William Claxton, extendiendo los límites de la ropa de «aspecto futurista» durante tres décadas.

Una exposición de su obra en 2003 en el Museo de Arte de Phoenix lo consagró como uno de los modistas estadounidenses más originales, proféticos y controvertidos de las décadas de 1950 a 1970.

Gernreich es quizás más conocido por su diseño del primer bañador topless, el monokini, así como del pubikini, un bikini con una ventanilla en el frente para mostrar el vello púbico de la mujer, y más tarde el bañador tanga.

Era un gran defensor de la ropa unisex, vistiendo a los modelos masculinos y femeninos con ropa idéntica y afeitando sus cabezas y cuerpos por completo. También destacó por el uso de vinilo y plástico en sus diseños, diseñando los uniformes de la serie de televisión Space: 1999.

En la década de 1960, Gernreich creó el «No-Bra», un sujetador que fue fabricado por Lily of France. Estaba hecho únicamente de tela elástica, sin ningún tipo de alambres o forro; su único elemento de metal cerraba el sujetador en el frente.

En 1972 también diseñó el «No-Bra Bra» para Warners, que estaba hecho completamente de tela elástica, sin elementos metálicos, y se ponía por la cabeza, como una camiseta.

Dio a las mujeres modernas algo que la industria de los sostenes les podía vender, pero estaba dirigido a aquellas mujeres que ya habían dejado de comprar los productos de la industria. Como muchas de las creaciones de Gernreich, creó un breve revuelo y después desapareció silenciosamente.

En sus últimos años, Gernreich decidió dedicarse a las sopas. Se le atribuye la creación de una receta para una sopa de pimiento rojo, una sopa fría servida dentro de pimientos rojos y aderezada con caviar y limón.

Falleció en Los Ángeles, el 21 de abril de 1985