Dos años después participa como diseñador freelance en las grandes industrias del corte en Milán, Londres y Barcelona, pero al ser trabajos de colaboración no los firma con su nombre. En 1973 crea su primera marca propia, "Café de París", con una primera colección; combina lo urbano y lo sofisticado, a contracorriente de las tendencias del momento.

En esos años Mugler se hace popular en París por su aspecto físico, joven y apuesto, que realza con un vestuario sorprendente diseñado por él mismo. Le apoya la poderosa editora de moda Melka Tréanton, quien impulsa su carrera, y en 1976 exhibe su creatividad en Tokio, en un evento organizado por la firma de cosméticos Shiseido.

En 1978 Thierry Mugler abre su primera boutique en París y presenta su primera colección de moda masculina, caracterizada por formas estilizadas con hombros prominentes. Sin embargo, en el futuro se centrará en la moda femenina. También en esa época diseña los uniformes de los camareros del local nocturno Le Palace.

En la década de 1980 sus diseños alcanzan el éxito comercial, de modo que la Fédération française de la couture (Cámara Sindical) le invita a diseñar su primera colección de alta costura, que presenta en 1992 como «miembro invitado». Al año siguiente, un vestido negro diseñado por él alcanza notoriedad internacional al ser lucido por Demi Moore en el controvertido filme Una proposición indecente de Adrian Lyne.

En 1989 diseña prendas para un montaje de Macbeth de la Comédie-Française.

Su ropa de mujer es atrevida dentro de una cuidada factura. Se define generalmente por una marcada geometría que recuerda a los vestidos muy estructurados de mediados del XX, que estilizaban la figura ciñiéndose en la cintura y realzando las formas femeninas. Mugler se inspira en los insectos, los robots y la ciencia ficción, el sadomasoquismo y la iconografía de la mujer fatal del cine clásico.

Complementa los atuendos con tacones de aguja, fantasiosos tocados y sombreros, y peinados propios de las divas de Hollywood. El tipo de mujer que propone Mugler es poderoso, inquietante, y a ratos oscila entre lo jocoso y lo enfermizo; recuerda a las heroínas y dominatrix del cómic y el cine negro. Su mezcla de elegancia irreal y toques bizarros ha anticipado tendencias.

En 1992 presenta su primera colección de Alta Costura . Ese mismo año lanza su fragancia best-seller, Angel. En este mismo año presentó el video musical de George Michael "Too Funky", protagonizado por supermodelos que desfilaban con sus diseños. Curiosamente, en los rótulos del vídeo el nombre del director no era revelado y solamente figuraba el signo «?».

En 1993 creó el vestido negro llevado por en la película Indecent Proposal. En los años siguientes diseñó el vestuario para Macbeth de la Comédie Française, el Cirque du Soleil y ha trabajado con artistas como George Michael , Beyoncé y Lady Gaga .

En 1998 Mugler fue el primer diseñador en presentar un virtual. Ese mismo año lanza su segundo libro "Fashion Fetish Fantasy".

En 2002 anunció su retirada de la moda, aunque se mantiene activo en el proceso creativo y supervisión de su línea de fragancias propiedad de Clarins . En 2010 renace la firma de moda de la mano del diseñador italo-japonés Nicola Formichetti como Director Creativo quien cambió el nombre de la firma a simplemente MUGLER, eliminando el primer nombre de su fundador.

Thierry Mugler nunca ha ocultado su condición homosexual y, al igual que otros diseñadores de su época como Jean Paul Gaultier y Claude Montana, en la década de 1980 era un personaje recurrente en el mundillo de las celebridades, rodeado de supermodelos. En la última década su aspecto físico ha generado comentarios en las redes sociales, por su afición al culturismo y por (presumibles) retoques estéticos que han modificado su rostro.